器官损伤是临床面临的共同难题，无论是急性胰腺炎、心肌缺血、肾损伤，还是肺纤维化与青光眼，其背后常共享一条致命的细胞死亡通路——坏死性凋亡。当细胞遭遇炎症、缺血或毒性刺激时，坏死性凋亡被异常激活，不仅导致细胞破裂释放损伤信号，还会形成“坏死-炎症”恶性循环，最终引发多器官功能障碍。然而，目前靶向该通路的合成药物普遍存在选择性差、代谢不稳定或毒性明显等瓶颈，临床转化困难。

　　在此背景下，从传统中药中筛选高效低毒的天然活性分子，成为突破治疗困局的重要方向。线粒体定位蛋白PGAM5是坏死性凋亡通路中的关键节点，其异常高表达已被证实与胰腺坏死、肝损伤、心肌缺血等多种病理过程密切相关，但长期以来缺乏特异性抑制剂，严重制约了其临床价值。

　　基于此，近日，来自扬州大学附属医院的科学团队在国际知名期刊Journal of Advanced Research上在线发表了一篇题为“Screening and Identification of a Novel PGAM5-Specific Inhibitor for Attenuating Multi-Organ Injury”的研究性论文。

　　文章首次揭示了天然产物车前草苷D可作为特异性PGAM5抑制剂，通过修复线粒体功能与阻断坏死性凋亡，在全身及局部给药路径下对多器官损伤发挥广谱保护作用，为坏死性凋亡相关疾病的治疗提供了兼具理论创新与临床转化潜力的候选药物分子。

　　车前草苷D是一种天然产物，主要来源于车前草科植物车前草的干燥全草，也可由牛至和菊苷等组成。它具有多种药理作用，包括抗炎、抗菌、镇静、镇痛和降压等，对于治疗疼痛、消炎和降血压有较好效果，还可用于治疗皮肤疾病，如湿疹和痱子等。此外，车前草苷D还具有增强免疫力、缓解焦虑和失眠的作用，可作为保健品使用。

　　研究首先发现，在急性胰腺炎患者及动物模型的受损胰腺腺泡细胞中，PGAM5表达显著升高，且其表达水平与胰腺坏死程度呈正相关。进一步通过全身性及胰腺特异性敲除PGAM5基因，证实抑制PGAM5能显著减轻胰腺组织坏死、降低血清淀粉酶和脂肪酶水平。

　　为了寻找可靶向PGAM5的药物，研究团队依托中药系统药理学数据库，对近三万种天然产物进行高通量分子对接筛选，结合表面等离子体共振技术验证，最终锁定PD为高亲和力配体，其平衡解离常数达1.938×10 M。通过生物素标记探针、药物亲和反应靶向稳定性分析及磷酸酶活性测定，证实PD能够直接结合PGAM5，抑制其磷酸酶活性，并破坏其二聚体聚合，且不影响PGAM家族其他成员及坏死性凋亡下游关键蛋白。

　　在急性胰腺炎小鼠模型中，腹腔注射PD呈现剂量依赖性保护效果，以50 mg/kg为最佳有效剂量，能够显著恢复线粒体膜电位、提升NAD+/NADH比值和ATP水平，降低线粒体活性氧积累。PD的保护作用在PGAM5基因敲除后完全消失，且依赖RIP3介导的坏死性凋亡通路，提示其作用机制高度特异。

　　更为重要的是，系统性给予PD（25–50 mg/kg）在多种器官损伤模型中均展现出疗效：在自身免疫性肝炎模型中降低血清转氨酶及肝坏死面积；在急性肾损伤模型中降低肌酐和尿素氮、减轻肾小管损伤；在肺纤维化模型中减少胶原沉积；在心肌缺血再灌注模型中缩小梗死面积并降低心肌酶水平。

　　此外，研究还探索了PD的局部给药潜力。在高眼压诱导的视网膜神经节细胞损伤模型中，玻璃体腔注射1 μL浓度为10 mM的PD能有效保护视网膜结构、维持神经节细胞密度，而PGAM5基因敲除或RGC特异性敲低均可取消此保护效应。

　　安全性评价方面，单次腹腔注射高达500 mg/kg的PD未引起体重下降、脏器损伤或肝肾功能异常；连续14天给予250 mg/kg亦未见毒性表现。药代动力学显示，PD腹腔注射后胰腺组织浓度峰值达17 μg/g以上，组织/血浆比值高达15，眼内局部注射亦能在视网膜达到有效浓度。

　　综上，本研究首次从天然产物中发现并验证PD是一种高效、低毒、特异性强的PGAM5小分子抑制剂。它通过靶向PGAM5恢复线粒体稳态、阻断坏死性凋亡，在全身及局部给药路径下均对多器官损伤发挥广谱保护作用，为开发源于中药的坏死性凋亡相关疾病治疗策略提供了扎实的理论基础与候选化合物。

　　参考文献：

　　https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.01.075