信息来源：https://www.sciencealert.com/roots-of-many-miscarriages-may-trace-back-to-before-the-mother-is-even-born

　　一个女性是否容易流产，答案可能早在她还是母亲子宫中的胎儿时就已注定。约翰·霍普金斯大学科学家通过分析近14万个体外受精胚胎的遗传数据发现，导致流产的染色体异常风险，很大程度上取决于母亲在自己出生前胎儿期形成卵细胞时发生的分子事件。这一发现颠覆了我们对流产的认知时间尺度，将视线从受孕时刻追溯到上一代人的孕育过程。

　　已知妊娠中约15%以流产告终，但实际比例可能更高，因为许多妊娠在被发现之前就已经丢失。在妊娠早期或中期的流产中，约一半是由胎儿染色体数量异常即非整倍体造成的。正常人类细胞包含23对染色体，但非整倍体胚胎可能多一条染色体如唐氏综合征的三条21号染色体，或缺少一条染色体如特纳综合征只有一条X染色体，这些异常大多不兼容正常发育。

减数分裂的时空悖论

　　女性生殖细胞的形成过程隐藏着一个时间悖论。与男性终生持续产生精子不同，女性一生中能排出的所有卵细胞都是在她自己还是胎儿时就开始准备的。当女性胎儿在母亲子宫中发育到大约孕20周时，卵巢中的原始生殖细胞开始减数分裂，这个过程中染色体配对、交换遗传物质并完成第一次重组。

　　但这个过程并不会完成，而是在关键阶段暂停，卵细胞进入休眠状态。这一停顿可能持续数十年，直到该女性成年后某次排卵时，这些卵细胞才会被唤醒继续完成减数分裂。一个在25岁排出的卵细胞，它的减数分裂过程实际上已经暂停了超过25年；而一个45岁女性排出的卵细胞，则经历了超过45年的等待。

　　这种漫长的暂停期是染色体异常的重要风险窗口。在减数分裂第一阶段，姐妹染色单体之间通过被称为凝聚素的蛋白质复合物紧密连接在一起。随着时间推移，这些蛋白质会逐渐降解，染色体的连接变得松散。当减数分裂重新启动时，如果连接已经过于薄弱,染色体可能无法正确分离,导致一个卵细胞获得两条染色体而另一个没有,这就是非整倍体的主要来源。

　　约翰·霍普金斯大学计算生物学家拉吉夫·麦考伊团队的新研究揭示,这个风险不仅与等待时间有关,更与减数分裂启动时的初始条件有关。那些在胎儿期减数分裂过程中染色体配对和重组出现微小缺陷的女性,她们一生中产生非整倍体胚胎的风险都会升高。

14万个胚胎揭示的遗传密码

　　为了找到这些微小缺陷的遗传基础,研究团队需要前所未有的数据规模。传统研究难以获得足够的流产胚胎样本,因为许多妊娠在被发现前就已丢失,即使收集到样本也难以同时获取父母的遗传信息。体外受精技术的普及为这项研究打开了一扇窗。

　　东京增上寺的地藏菩萨像代表未出生的孩子。 （Tatters/Flickr/CC BY-SA 2.0）

　　许多接受体外受精的夫妇会选择植入前遗传学检测,即在胚胎植入子宫前取几个细胞进行染色体检查。这些临床数据包含了胚胎的完整染色体图谱以及父母的遗传信息,正是研究非整倍体遗传基础的理想材料。研究团队汇总了来自22850对生物学父母的139416个胚胎的数据,在41480个不同胚胎中发现了92485条非整倍体染色体。

　　麦考伊解释说,这是一项与生存和繁殖成功密切相关的性状,因此进化只会允许影响较小的基因差异在种群中普遍存在,需要大量样本才能检测到这些微小影响。研究确实发现了多个与非整倍体风险相关的遗传变异,而且它们恰好集中在减数分裂关键过程相关的基因上。

　　最强的关联发现于SMC1B基因,这个基因编码凝聚素复合物的一个亚基,负责在减数分裂过程中将姐妹染色单体保持在一起。携带特定SMC1B变异的女性,她们的卵细胞在减数分裂时染色体交叉重组次数减少,这与母源性非整倍体风险增加直接相关。交叉重组是减数分裂的关键步骤,染色体对之间交换DNA片段,既增加遗传多样性,也帮助确保染色体在后续分离时保持正确配对。

　　研究还发现其他几个相关基因包括C14orf39、CCNB1IP1和RNF212,它们都参与调控染色体重组过程。令人振奋的是,这些在人类大规模遗传研究中发现的基因,正是实验生物学家在小鼠和线虫等模式生物中已经详细研究数十年的基因。这种跨物种的一致性强有力地证明了这些基因在减数分裂中的核心作用。

从胎儿期种下的种子

　　研究结果指向一个令人深思的结论:许多流产的根源可以追溯到母亲自己还在外祖母子宫中时的发育过程。如果在那个胎儿期阶段,卵细胞的减数分裂启动过程因遗传变异而出现微小偏差,比如染色体交叉重组减少或凝聚素复合物功能略微减弱,这些缺陷就会一直潜伏在卵巢中,等到几十年后这些卵细胞被排出并受精时才显现出后果。

　　这解释了为什么即使在年轻女性中,不同个体的流产风险也存在显著差异。虽然母亲年龄是非整倍体的最强预测因子,因为卵细胞暂停时间越长凝聚素降解越严重,但遗传背景决定了每个人的基线风险。两个同龄女性,一个携带高风险SMC1B变异,另一个携带保护性变异,她们产生染色体正常胚胎的概率可能相差数倍。

　　这也提出了一个三代相传的视角。外祖母在怀孕期间的环境暴露,理论上可能影响女性胎儿卵细胞的减数分裂质量,从而影响她成年后女儿即第三代的染色体正常性。虽然本研究聚焦于遗传变异,但表观遗传修饰和环境因素同样可能在胎儿期减数分裂中发挥作用,这为未来研究开辟了新方向。

预测与干预的前景

　　尽管发现了这些遗传关联,研究者坦承预测个体妊娠丢失风险仍然很困难。除了遗传因素,母亲年龄、生活方式、环境暴露和随机因素都会影响最终结果。目前发现的遗传变异虽然统计学上显著,但单个变异的效应量通常较小,不足以用于临床风险预测。

　　然而这些发现的价值不在于立即的预测应用,而在于揭示了潜在的干预靶点。如果能开发出增强凝聚素功能或促进染色体重组的药物,理论上可以降低卵细胞的非整倍体风险。动物实验已经显示,通过基因操作增加某些减数分裂蛋白的表达,可以部分延缓与年龄相关的卵细胞质量下降。

　　更近期的应用可能在辅助生殖领域。对于接受体外受精的夫妇,了解母亲的遗传风险背景可以帮助制定更个性化的治疗方案。高风险女性可能需要获取更多卵细胞以确保足够的正常胚胎,或者优先考虑在较年轻时进行生育保存。

　　从基础科学角度,这项研究为人类发育早期阶段提供了前所未有的洞察。减数分裂是生命延续的关键环节,但由于技术限制我们对人类减数分裂的直接研究极为有限。通过大规模遗传关联分析,研究者能够间接推断这一过程的分子机制,验证从模式生物中获得的知识是否适用于人类。

　　麦考伊总结说,这项研究为生殖遗传学和生育护理的未来发展打开了大门。它不仅加深了对人类发育的理解,更重要的是建立了研究框架,未来可以扩展到分析父源性遗传变异、不同环境因素的影响,以及遗传与环境的互作。

　　当我们理解一个女性的流产风险可能部分由她母亲怀孕时的事件决定时,生殖健康的时间尺度被大大拉长。这不是宿命论,而是提醒我们生命的代际连续性远比想象中深刻。保护生殖健康不仅关乎当代,更关乎下一代乃至下下代的福祉。从这个意义上说,每一次成功的妊娠都承载着跨越数十年甚至三代人的生物学准备,这或许是生命最深邃的奇迹之一。