在接受他汀治疗的高危ASCVD患者中，注射用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低效果和心脏保护作用已获得大型研究结果的支持。但患者不愿使用注射疗法、药物费用较高、获取途径有限等成为了注射剂型使用的重要障碍，促使研究者们开始研发口服PCSK9抑制剂。

　　近年来，口服PCSK9抑制剂MK-0616（Enlicitide）在Ⅰ期研究和Ⅱ期随机双盲安慰剂对照试验中都显示出了强效的LDL-C降低效果。

　　不久前，JAMA杂志发布的CORALreef HeFH Ⅲ期临床试验表明，对于已接受高强度他汀和依折麦布治疗的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，Enlicitide的降脂效果强效而持久，且患者耐受性良好。

　　该研究显示，Enlicitide 20 mg/d治疗24周时，LDL-C降低58.2%（安慰剂校正后降幅为59.4%），且用药第4周即显现降脂效果，并持续至第52周；Enlicitide还可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白(a)[Lp(a)]水平。

　　近日，《新英格兰医学杂志》发表的CORALreef Lipids研究进一步提示，在有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史且LDL-C≥1.4 mmol/L或有ASCVD风险且LDL-C≥1.8 mmol/L的受试者中，在他汀持续治疗的基础上，Enlicitide治疗24周也可进一步将LDL-C水平降低57%。

　　该研究为一项多国、双盲、随机、安慰剂对照试验，意向性治疗人群共纳入2909例受试者，按2:1的比例分入Enlicitide组（20 mg/d，n=1935）或安慰剂组（n=969）（5例未接受Enlicitide或安慰剂治疗），持续治疗52周。受试者平均年龄63岁，39.3%为女性，基线平均LDL-C水平为2.5 mmol/L。

　　研究的主要终点为基线至第24周LDL-C水平的平均百分比变化。关键次要终点为第52周LDL-C水平的平均百分比变化，以及第24周non-HDL-C、ApoB的平均百分比变化和Lp(a)水平的百分比变化。

　　结果显示，第24周时，Enlicitide组和安慰剂组的LDL-C水平平均百分比变化分别为57.1%和3.0%，校正后组间差异为55.8个百分点。

　　此外，Enlicitide组52周时LDL-C水平的平均百分比变化、第24周non-HDL-C和ApoB水平的平均百分比变化以及Lp(a)水平的百分比变化均显著优于安慰剂组。

　　两组的不良事件发生率无明显差异。

　　来源：A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide. N Engl J Med, 2026, 394: 529-539.

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