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　　错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）在细胞间的传播被认为在帕金森病的发病过程中发挥关键作用。脂质代谢失调也是帕金森病的常见特征，而帕金森病最常见的遗传风险因素是GBA1基因突变，GBA1编码鞘脂代谢酶β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）。

　　GCase的功能是将葡萄糖基神经酰胺（GlcCer）水解为神经酰胺和葡萄糖。功能缺失型GBA1突变会导致GCase活性下降，GlcCer水平升高，病理性α-syn积累，触发一系列毒性级联反应。这些特征在LRRK2基因突变相关家族性帕金森病和散发性帕金森病患者中也存在。这提示鞘脂代谢失调可能是驱动病理进展的重要因素。

　　代谢异常如何促进α-syn在神经元间传播还不清楚。有研究人员提出了细胞外囊泡作为载体的可能，但是传统的生化纯化方法无法准确区分不同类型的胞外囊泡，它们在大小上存在重叠，且缺乏可靠的标志物，在释放后就难以区分亚型。

　　在今天的《自然·细胞生物学》杂志上，加拿大阿尔伯塔大学的研究团队发表了最新研究成果[1]。

　　他们利用多种活细胞和超分辨率成像方法发现，GCase活性下降和GlcCer水平升高会诱导一种细胞外囊泡亚型——胞外体（ectosome）从神经元中释放，包括原代皮层神经元、携带GBA1和LRRK2突变的帕金森病患者的诱导性多能干细胞（iPSC）分化的多巴胺能神经元，以及体内皮层神经元。

　　这些胞外体中富含α-syn，实现了邻近神经元间的α-syn传递。通过提高GlcCer水平或药理学方式抑制GCase，都能够增加小鼠大脑中胞外体释放和其他神经元的摄取。这证实了，胞外体是帕金森病相关α-syn传播的主要途径。

　　胞外体通过质膜的向外出芽和断裂形成。脂筏是胞外体生物发生的平台，而帕金森病中升高的鞘脂正好富集在脂筏中。神经元通过细胞外囊泡合成并分泌GlcCer，而GlcCer在质膜上富集，且在帕金森病病理条件下发生改变。因此，研究人员首先探索了GlcCer是否影响胞外体脱落。

　　在原代皮层神经元中，研究人员发现，添加荧光标记的GlcCer在质膜上高度富集，诱导了约26倍的囊泡出芽，这些囊泡直径约1-2.5μm，特征符合胞外体，时间序列成像显示了囊泡由质膜向外出芽并最终脱落。

　　更重要的是，在加入荧光标记的GlcCer或抑制GCase活性，增加神经元质膜出芽的过程中，神经元死亡没有增加，也没有显示出显著的细胞毒性，表明这是一个特定的、受脂质代谢调控的囊泡形成机制，而非细胞损伤的副产物，在神经退行性疾病中区分这点十分重要。

　　随后，研究人员又在小鼠体内，以及携带GBA1（N370S、L444P或W378G）和LRRK2（G2019S或R1441H）突变帕金森病患者来源的iPSC衍生的多巴胺能神经元中验证了同样的现象。相应的，恢复GCase活性或阻断GlcCer合成可减轻神经元胞外体的形成。

　　在脂质分析中，患者来源的神经元的胞外体富含葡萄糖鞘氨醇，其他鞘脂并没有出现同样的升高，意味着特定的脂质代谢异常与胞外体形成密切相关。

　　接下来，研究人员测试了胞外体是否携带α-syn，以及是否具有传播能力。在添加GlcCer或抑制GCase的原代皮层神经元释放的胞外体中检测到了α-syn，这些胞外体不仅含有α-syn，还能被邻近神经元摄取。摄取后，邻近神经元出现了α-syn的聚集和病理性包涵体形成。

　　同样的，在帕金森病患者来源的iPSC衍生的多巴胺能神经元中，研究人员观察到了神经元释放的胞外体被邻近或受体神经元摄取，摄取后，受体神经元中也出现了α-syn聚集和病理性包涵体形成。

　　与作为对照的非疾病状态下的神经元释放的胞外体相比，帕金森病相关神经元释放的胞外体更容易促进α-syn的细胞间传播。

　　这些结果共同证实了胞外体携带的α-syn是病理性的，并且胞外体是α-syn跨细胞传播的重要载体，而不仅仅是普通的细胞外囊泡。

　　综上所述，这项研究揭示了胞外体是帕金森病病理传播的重要载体。这一发现具有广泛意义，因为在携带SCNA、PLA2G6、PINK1、VSP35突变的帕金森病以及散发性帕金森病患者中，都存在鞘脂代谢异常。

　　鉴于GCase活性会调节不同类型神经元对α-syn病理的易感性，研究人员认为，胞外体形成可能是不同神经元群体中普遍存在的机制。更进一步来说，胞外体甚至可能作为其他毒蛋白，如tau蛋白传播的载体，从而推动帕金森病及其他神经退行性疾病的进展。

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　　参考文献：

　　[1] Jacquemyn, J., Marriott, B., Chang, J. et al. Glucosylceramide-induced ectosomes propagate pathogenic α-synuclein in Parkinson’s disease. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01871-6

　　本文作者丨应雨妍