澳门大学认知与脑科学研究中心助理教授李日辉研究团队与复旦大学附属儿科医院教授徐琼研究团队合作，在精神病学知名期刊《Molecular Psychiatry》发表两篇背靠背研究，分别从脑功能连接与脑解剖结构两个维度，系统揭示了特发性孤独症（Idiopathic ASD）与脆性X综合症（FXS，孤独症的主要单基因遗传亚型）异同的神经生物学基础。两项研究为理解ASD复杂的病理机制提供了突破性见解，并为未来开发针对性干预方案指明方向。

　　图1、对大脑网络内部和网络之间平均功能连接进行比较，存在显著的组间差异。

　　ASD是一种高度异质的神经发育障碍，影响全球约1%至2%的人口。为应对ASD的复杂性，研究团队选择了脆性X综合症—最常见的ASD单基因病因—作为遗传背景相对清晰的对照模型，以探究两者行为症状重叠背后的特异性与共性神经机制。

　　图2、脑网络功能连接与 ADOS-2 评估的多领域认知行为特征相关。

　　在第一项研究中，研究团队利用静息态功能磁共振成像技术（fMRI），对150名儿童（70名特发性ASD儿童、37名FXS儿童和43名典型发育儿童）的大脑功能连接与网络拓扑属性进行分析。研究发现，FXS儿童表现出独特的大脑功能改变（图1），他们的默认模式网络（Default Mode Network）内部连接显著减弱，该网络与自我参照认知、记忆处理和情绪调节密切相关。这一特征清晰地将FXS与ASD及典型发育儿童区分开来。同时，ASD和FXS儿童都表现出小脑网络内部连接减弱，并且小脑网络与默认模式网络、感觉运动网络、视觉网络之间的连接也均弱于典型发育组，而FXS儿童则在小脑内部表现出其独特的节点度数和聚类系数降低。研究还发现了关键的脑网路与ASD核心症状的相关性差异（图2），在FXS与ASD组中，社会情感和重复刻板行为症状的严重程度与多个脑网络间的连接强度呈现截然不同的相关性。

　　第二项研究聚焦于大脑解剖结构的发育轨迹。研究团队利用T1加权结构磁共振成像数据，对190名儿童（90名特发性ASD儿童、46名FXS儿童和54名典型发育儿童）的灰质体积及其发育轨迹进行分析。研究揭示了FXS在童年早期独特且显著的神经解剖学特征（图3），与特发性ASD和典型发育组相比，FXS儿童表现出复杂的区域性体积改变：在皮层下结构（尤其是尾状核）和小脑Crus I区的灰质体积显著增大，同时，在额叶岛盖皮层、小脑蚓部等关键皮层及小脑区域则出现体积减小。这种增生与发育不全并存的模式，构成了FXS清晰的结构性「指纹」。研究进一步发现，这些结构差异并非静态，而是遵循动态的、年龄依赖的发育轨迹（图4），FXS的灰质体积差异在2至8岁间的多个狭窄年龄窗口中持续存在。另一关键发现在于两种障碍的生长速率区别（图5），特发性ASD儿童在全脑及几乎所有发现异常的脑区都表现出比FXS和典型发育儿童显著加速的灰质体积增长。相比之下，FXS组的生长轨迹则与典型发育儿童相似，或在一些小脑区域显著慢于特发性ASD组。结果表明，异常的加速增长是特发性ASD童年早期的一个关键特征，而FXS则遵循不同的发育路径。

　　图3、三组人群的灰质体积（GMV）比较

　　图4、三组人群在不同年龄段的GMV比较

　　图5、三组人群的GMV成长率比较

　　两项背靠背研究分别从「功能」与「结构」视角，绘制了特发性ASD与FXS在儿童早期大脑发育的精细图谱。研究一明确了默认模式网络功能抑制是FXS的神经标志，而小脑功能障碍是两者共享的病理基础；研究二则确立了FXS的特异性脑结构指纹，并发现异常加速增长是ASD的结构性特征。相关研究成果提示，未来应超越基于行为的诊断，转向针对ASD不同亚型特定神经发育轨迹的、基于机制的靶向治疗。

　　两项研究的共同通讯作者为李日辉与徐琼（研究一和研究二）及复旦大学附属儿科医院教授乔中伟（研究一），共同第一作者为澳大博士生冯丹勇和复旦大学附属儿科医院医师李冬蕴。研究获国家自然科学基金（档案编号：82171540、82301743）、澳门特别行政区科学技术发展基金（档案编号：0010/2023/ITP1、0016/2024/RIB1）、澳门大学（档案编号：SRG2023-00015-ICI、MYRG-GRG2024-00296-ICI、MYRG-CRG2024-00022-ICI）、安徽省自然科学基金（档案编号：2308085MH255）、中华医学基金会（CMB）（档案编号：22-471）、科学技术部外国专家项目（档案编号：G2022132004L）、复旦大学附属儿科医院学科带头人发展计划（档案编号：EKXDPY202306）及Med+X交叉学科团队项目资助。